ABSTRACT
INTRODUÇÃO: A doença meningocócica (DM) é causada pela bactéria N. meningitidis, transmissível por meio das vias respiratórias e acomete principalmente crianças e adolescentes. A DM se caracteriza pela presença de algumas síndromes clínicas, como a meningite e a septicemia meningocócica, resultando em alta morbimortalidade. Algumas pessoas transmitem a N. meningitidis para outros indivíduos, embora não desenvolvam sintomas da doença. A incidência e a prevalência da DM variam em todo o mundo, sendo influenciada, inclusive, pelos sorogrupos da bactéria. No Brasil, os principais sorogrupos circulantes são B, C, W e Y. As vacinas são consideradas a melhor forma de prevenção contra a DM e são específicas para cada sorogrupo. Atualmente, existem vacinas meningocócicas polissacarídicas não conjugadas e vacinas meningocócicas polissacarídicas-proteínas conjugadas. Estas podem ser monovalentes, constituídas por apenas um sorogrupo, como a vacina meningocócica C (conjugada), ou multivalentes, como a vacina meningocócica ACWY (conjugada). As vacinas conjugadas são capazes de induzir memória imunológica por um tempo maior e podem impedir a colonização nasofaríngea pela N. meningitidis entre os vacinados. O presente documento relata a avaliação da vacina meningocócica ACWY (conjugada) em comparação a vacina meningocócica C (conjugada) disponibilizado pelo SUS para prevenção da DM em adolescentes, atendendo a demanda da Secretaria de Vigilância em Saúde por meio da Nota Técnica Nº 25/2019-CGPNI/DEIDT/SVS/MS. PERGUNTA: A vacina meningocócica ACWY (conjugada) é eficaz e segura, quando comparada a vacina meningocócica C (conjugada), em pacientes adolescentes de 11 e 12 anos de idade, para a prevenção da doença meningocócica invasiva provocada pela Neisseria meningitidis, sorogrupos A, C, W e Y? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: As vacinas MenACWY-TT e MenC-TT induziram títulos elevados de rSBA contra MenC, concentrações elevadas de IgG específica contra MenC-PS e número elevado de células B de memória (IgG e IgA) específica contra MenC-PS e TT nos jovens com 10, 12 e 15 anos de idade. Apesar de decaírem entre o primeiro mês e um ano após a vacinação de reforço, tanto os títulos de rSBA quanto as concentrações de IgG específica e o número de células B de memória permaneceram mais elevados que no momento da dose de reforço, sugerindo respostas protetoras contra o MenC, principalmente nas idades de 12 e 15 anos. Porém, não foi demonstrada não inferioridade para a vacina MenACWY-TT frente a vacina MenC-TT um ano após a dose de reforço, no que tange aos títulos de rSBA. A vacina MenACWY-TT também induziu títulos elevados de rSBA contra MenA, MenW e MenY e concentrações elevadas de IgG específica contra MenA-PS, MenW-PS e MenY-PS, principalmente nas idades de 12 e 15 anos. Apesar destes títulos e concentrações também decaírem entre o primeiro mês e um ano após a dose de reforço, eles permaneceram mais elevados que no momento da dose de reforço, sugerindo respostas protetoras contra MenA, MenW e MenY. As vacinas meningocócicas ACWY (conjugadas) se mostraram seguras, induzindo poucos eventos adversos, de leves a moderados, em sua maioria locais e relacionados à aplicação da dose. Salienta-se que os achados de segurança destas vacinas foram provenientes de evidência indireta. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O modelo de impacto orçamentário foi elaborado para estimar os gastos decorrentes da ampliação de uso e difusão completa da vacina meningocócica ACWY (conjugada) no SUS para adolescentes de 11 e 12 anos de idade, em um horizonte temporal de cinco anos (2021 a 2025). No cenário considerando que todos os indivíduos de 11 anos seriam vacinados, o impacto orçamentário incremental seria de aproximadamente R$ 148 milhões no primeiro ano e de R$ 744 milhões ao final de cinco anos. No cenário considerando uma cobertura vacinal de 37,8%, seria de aproximadamente R$ 91 milhões por ano e de R$ 456 milhões ao final de cinco anos. Já no cenário com uma cobertura vacinal de 80,0%, seria de aproximadamente R$142 milhões ao ano e de R$ 714 milhões ao final de cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não foram encontradas outras vacinas em fase de desenvolvimento clínico (estudos clínicos de fase 3 ou 4) para a prevenção da DM. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 87ª Reunião Ordinária, realizada no dia 03 de junho de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à ampliação de uso da vacina meningocócica ACWY (conjugada) para adolescentes de 11 e 12 anos de idade no Calendário Nacional de Vacinação. Considerou-se a necessidade de evidências que demonstrem a efetividade ou a imunogenicidade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) no decorrer dos anos após a dose única ou de reforço em adolescentes; a baixa incidência do sorogrupo W da N. meningitidis atualmente no Brasil, apesar do seu maior percentual de letalidade dentre os demais sorogrupos no País; o custo unitário da vacina meningocócica ACWY (conjugada) e a estimativa do impacto orçamentário incremental referente à sua ampliação de uso no SUS. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública (CP) nº 23/2020 foi realizada entre os dias 24/06/2020 a 13/07/2020. Foram recebidas 1.074 contribuições, sendo 239 pelo formulário para contribuições técnico-científico e 835 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. De um modo geral, os participantes da CP discordaram da recomendação preliminar da Conitec. As contribuições evidenciaram uma percepção por parte da sociedade que a vacina meningocócica ACWY (conjugada) já faz parte do Calendário Nacional de vacinação e que a sua "retirada" seria motivo para grande descontentamento. Isto aconteceu devido a aquisição e distribuição desta vacina para que se atendesse a necessidade do Programa Nacional de Imunizações e se evitasse o desabastecimento com a vacina meningocócica C (conjugada). Outras participações enfatizaram e anexaram estudos demonstrado que a imunogenicidade e a efetividade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) persiste por tempo superior a um ano e que a incidência do sorogrupo W da N. meningitidis pode até ser considerada baixa no Brasil, mas que este sorogrupo tem se destacado em alguns Estados do País e que a sua letalidade tem se mostrado superior aos demais. Por fim, conclui-se que as contribuições recebidas nesta CP foram importantes e complementaram as evidências utilizadas e os estudos realizados para a elaboração deste Relatório de Recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros do Plenário presentes na 90ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 02 de setembro de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a ampliação de uso da vacina meningocócica ACWY (conjugada) para adolescentes de 11 e 12 anos de idade no Calendário Nacional de Vacinação. Na apreciação da Consulta Pública (CP), o Plenário entendeu que os questionamentos acerca da epidemiologia da DM no Brasil, principalmente com relação a emergência e a letalidade do sorogrupo W em algumas regiões do País, e da imunogenicidade e da efetividade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) por um tempo superior a um ano, incluindo as possíveis diferenças entre as suas proteínas carreadoras, foram atendidos diante das apresentações realizadas pela Coordenação-Geral do Programa Nacional de Imunizações (CGPNI) e pelas contribuições da CP nº 23/2020. Diante do exposto, o Plenário deliberou pela recomendação favorável à ampliação de uso da vacina meningocócica ACWY (conjugada) para adolescentes de 11 e 12 anos de idade no Calendário Nacional de Vacinação. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 550/2020. DECISÃO: Ampliar o uso da vacina meningocócica ACWY (conjugada) para adolescentes de 11 e 12 anos no Calendário Nacional de Vacinação, no âmbito do Sistema Único de Saúde SUS, conforme Portaria nº 46, publicada no Diário Oficial da União nº 189, seção 1, página 861, em 1º de outubro de 2020.
Subject(s)
Humans , Child , Vaccines, Conjugate/administration & dosage , Immunization Programs/supply & distribution , Meningococcal Vaccines/administration & dosage , Meningococcal Infections/prevention & control , Technology Assessment, Biomedical , Health Evaluation , Unified Health System , BrazilABSTRACT
TECNOLOGIA: Vacina meningocócica ACWY (conjugada) (Menactra®, Nimenrix® e Menveo®) e vacina adsorvida meningocócica B (recombinante) (Trumenba® e Bexsero®). CONTEXTO: A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é um distúrbio hematológico clonal crônico. Trata-se de uma doença rara, a incidência anual é estimada em 1,3 casos por um milhão de indivíduos. O tratamento da HPN inclui abordagens farmacológicas e não farmacológicas, e tem como objetivo a atenuação da anemia e dos episódios tromboembólicos. Uma das opções terapêuticas é o medicamento eculizumabe, um anticorpo monoclonal. No entanto, o uso de eculizumabe está associado a risco de 1.000 a 2.000 vezes maior na incidência de doença meningocócica em pessoas que recebem o medicamento. O fabricante do medicamento orienta que todos os pacientes sejam vacinados contra a doença meningocócica (causada pela bactéria Neisseria meningitidis), para os sorogrupos A, C, Y, W135 e B, pelo menos duas semanas antes de receber o eculizumabe. Atualmente, o calendário vacinal contempla a vacina meningocócica C, num esquema vacinal de três doses (aos 3 e 5 meses de idade, com reforço aos 12 meses, podendo ser aplicado até os 4 anos). PERGUNTA: Qual a eficácia, segurança e impacto orçamentário da vacina meningocócica ACWY (conjugada) e vacina adsorvida meningocócica B (recombinante) para pacientes com HPN que utilizem eculizumabe? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram realizadas buscas sistematizadas nas bases de dados Medline (via PubMed), Embase, Cochrane Library, Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e Lilacs (via Bireme). A busca das evidências resultou em 74 referências, destas nove preenchiam os critérios de elegibilidade. A qualidade da evidência foi avaliada pela metodologia GRADE, para o principal desfecho avaliado, doença meningocócica, a qualidade global da evidência foi muito baixa. De acordo com os estudos incluídos, os pacientes em tratamento com o eculizumabe desenvolveram a doença meningocócica, mesmo estando vacinados. Nos Estados Unidos, durante o período de 2008 a 2016, foram identificados 16 casos de doença meningocócica em pacientes que utilizam eculizumabe; entre estes, 11 casos foram causados por N. meningitidis não-agrupável. Quatorze pacientes tinham registro de recebimento de pelo menos uma dose de vacina meningocócica antes do início da doença (12). Geralmente, cepas de meningococo não-agrupável não causam doença invasiva em indivíduos saudáveis (12,32,37). Foram selecionados sete relatos de caso, de pacientes em uso do medicamento, que haviam sido vacinados, e desenvolveram doença meningocócica invasiva por diferentes sorogrupos (1824), no entanto os pacientes não haviam recebido vacinação contra a cepa específica de sua infecção. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Os custos assumidos nesta análise foram restritos aos de aquisição da vacina meningocócica ACWY (conjugada) e vacina adsorvida meningocócica B; os preços foram consultados no Banco de Preços em Saúde (BPS) e na lista de preços de medicamentos da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED). Considerou-se a população acima de 14 anos de idade com HPN em uso de eculizumabe, com a prevalência de 1,6/100.000 indivíduos no primeiro ano e nos anos subsequentes foi estimado com base na incidência 1,3/1.000.000 de indivíduos por ano. Foram considerados dois cenários, o primeiro assumindo-se um market share de 100% desde o primeiro ao último ano e outro considerando um market share inicial de 50%, chegando a 100% no quinto ano. Dessa forma, com base nos dois distintos cenários de market share, o impacto orçamentário em cinco anos após a incorporação da vacina meningocócica ACWY (conjugada) para pacientes com HPN que utilizem eculizumabe, pode variar de R$ 455.766,29 à R$ 581.829,30. E para a vacina adsorvida meningocócica B (recombinante), para a mesma população e ao final de cinco anos, o impacto orçamentário pode variar de R$ 1.728.264,50 à R$ 2.206.295,10. Se as duas vacinas fossem incorporadas ao SUS, este montante poderia variar entre R$ 2.184.030,78 e R$ 2.788.124,40. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A maioria dos casos de infecção por Neisseria meningitidis ocorreu em pacientes que tinham recebido pelo menos uma dose de vacina meningocócica antes do início do tratamento, no entanto os pacientes não haviam recebido vacinação contra a cepa específica de sua infecção. Em nenhum dos casos houve infecção meningocócica devido à falha da vacina. Destaca-se que o uso das vacinas meningocócicas ACWY e B pode aumentar os sinais e sintomas de HPN, como hemólise (31), no entanto não foram identificados estudos que avaliassem desfechos de piora clínica ou outras complicações relacionadas ao uso das vacinas. Também não foi avaliado desfechos relacionados a adesão da vacina para esta população específica. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Pelo exposto, a Conitec, em sua 81ª reunião ordinária, no dia 06 de setembro de 2019, recomendou a incorporação no SUS da vacina meningocócica ACWY (conjugada) para os pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna que fazem o uso do eculizumabe e a não incorporação da vacina adsorvida meningocócica B (recombinante). A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 18 contribuições, sendo duas pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 16 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Das duas contribuições recebidas de cunho técnico-científico, uma foi a favor da recomendação preliminar, no entanto não houve justificativa e a outra contribuição foi parcialmente favorável a recomendação preliminar. Esta última oriunda da empresa Alexion (fabricante do medicamento eculizumabe). O laboratório reforça os dizeres em bula quanto a recomendação para vacinação do sorogrupo B juntamente com os sorogrupos ACWY e acrescenta dois estudos que demonstram que a prevalência do sorogrupo B de meningococo no Brasil é muito relevante. Entre as 16 (dezesseis) contribuições de experiência ou opinião, todas favoráveis à recomendação preliminar, 14 (quatorze) não continham nenhuma informação ou abordavam temas diferentes, restando 02 (duas) contribuições. Estas contribuições, uma da Sociedade Brasileira de Transplantes de Medula Óssea e a outra da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular (ABHH), foram favoráveis à recomendação da vacina meningocócica ACWY, mas reforçavam a necessidade da incorporação da vacina meningocócica B para os pacientes com hemoglobinúria noturna que fazem uso do eculizumabe. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 82ª reunião ordinária, no dia 10 de outubro de 2019, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da vacina meningocócica ACWY para pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna que fazem o uso do eculizumabe e pela não incorporação da vacina meningocócica B. Foram assinados os Registros de Deliberação nº 480/2019 e nº 481/2019, respectivamente. DECISÃO: Incorporar a vacina meningocócica ACWY (conjugada) para os pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna que fazem uso do eculizumabe e de não incorporar a vacina adsorvida meningocócica B (recombinante) para os pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna que fazem uso do eculizumabe, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 60, publicada no Diário Oficial da União nº 224, seção 1, página 79, em 20 de novembro de 2019.
Subject(s)
Humans , Meningococcal Vaccines/administration & dosage , Hemoglobinuria, Paroxysmal/drug therapy , Antibodies, Monoclonal/administration & dosage , Technology Assessment, Biomedical , Unified Health System , Brazil , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
CONTEXTO CLÍNICO: Neisseria meningitidis (NM) o meningococo, es responsable de entre 1 y 2 millones de casos de enfermedad meningocócica invasiva y de 135.000 muertes anuales en todo el mundo. Neisseria meningitidis tiende a provocar infecciones severas en niños, niñas y jóvenes previamente sanos y esta infección puede ser letal en cuestión de horas. La enfermedad invasiva por meningococo, manifestada más frecuentemente como meningitis bacteriana o sepsis fulminante (meningococcemia), constituye un importante problema de salud pública debido a la alta morbimortalidad que presentan los individuos que sufren estas infecciones. La gravedad que la enfermedad invasiva por meningococo, se evidencia no sólo por una alta tasa de mortalidad, sino también por altas tasas de complicaciones y secuelas permanentes (aproximadamente 30% de los sobrevivientes), graves e irreversibles como sordera, convulsiones, hidrocefalia, retraso neuromadurativo y la amputación de miembros.2 Existen 12 serogrupos basados en la composición química y la especificidad inmunológica del polisacárido capsular. Los serogrupos A, B, C, W, Y y X son responsables de la mayoría de los casos de enfermedad invasiva y su incidência en el mundo es variable. TECNOLOGÍA: 4cMenB (Bexsero®) es una vacuna meningocócica multicomponente del grupo B compuesta de três proteínas recombinantes: proteína de unión al factor H (fHbp), antígeno de unión a la heparina neisserial (NHBA) y adhesina neisserial A (NadA) y las vesículas de membrana externa (OMV) de la cepa del brote de Nueva Zelanda (NZ98/254) y que además incorpora la proteína Porina A (PorA) P1.4.7. Esta vacuna puede administrarse a pacientes inmunocomprometidos. La administración de esta vacuna estimula la producción de anticuerpos bactericidas que reconocen a los antígenos presentes en la vacuna. Estos antígenos se expresan en forma variada entre las diferentes cepas de NM. Las cepas que expresen en nivel suficiente estos antígenos son susceptibles de ser eliminadas por los anticuerpos inducidos por la vacunación. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la vacuna 4CMenB en inmunización primaria para la prevención de enfermedad meningocócica por NMB. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron una RS, dos estudios cuasi experimentales, una ETS, cinco GPC, cuatro evaluaciones económicas, y 11 informes de políticas de cobertura sobre la vacuna 4CMenB en la prevención de la enfermedad meningocóccica. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que la inmunización primaria con la vacuna meningocócica 4CMenB logra una reducción en los casos de infecciones por Neisseria Meningitidis serogrupo B. Dada la baja incidencia, este beneficio a nivel poblacional es reducido. Esta vacuna muestra un perfil de seguridad adecuado. Actualmente, en Argentina, el serogrupo B es responsable de aproximadamente la mitad de las infecciones por Neisseria Meningitidis. La mayoría de las evaluaciones económicas desarrolladas en países de altos ingresos muestran que la estrategia de inmunización primaria universal con 4CMenB no fue costo-efectiva. Algunos países de altos ingresos lograron incluir esta vacuna en sus programas de inmunización luego de acuerdos de precios con el fabricante. Existe discrepancia entre países de altos ingresos en la cobertura de la inmunización primaria universal con 4CMenB. Ninguno de los países de la región brinda cobertura para la inmunización primaria universal con esta vacuna. La mayoría de los financiadores tanto públicos como privados de países de altos ingresos están de acuerdo en la vacunación a pacientes con riesgo aumentado de contraer infecciones por Neisseria Meningitidis. Algunas sociedades científicas plantean el potencial beneficio de la vacunación primaria con 4CMenB y todas concuerdan en el beneficio de la vacunación en grupos de riesgo.